先天免疫系統(tǒng)負責保護人體免受可能導致疾病或感染的威脅。該系統(tǒng)依靠先天免疫傳感器來檢測和傳輸有關這些威脅的信號。對威脅作出反應的關鍵先天免疫策略之一是通過細胞死亡。圣裘德兒童研究醫(yī)院的一項新研究發(fā)現(xiàn)，NLRC5作為一種先天免疫傳感器起著一種以前未知的作用，引發(fā)細胞死亡。發(fā)表在《Cell》雜志上的研究結(jié)果顯示，NLRC5如何驅(qū)動PANoptosis(一種突出的炎癥細胞死亡類型)。這一認識對開發(fā)靶向NLRC5治療感染、炎癥性疾病和衰老的療法具有重要意義。
根據(jù)不同的威脅，先天免疫傳感器可以組裝復合物，如炎癥小體或泛光小體。炎性小體可以被認為是一個快速激活的緊急廣播系統(tǒng)，而泛光小體更像是一個應急響應單元，通常集成更多的信號和組件來應對威脅。先天免疫傳感器是如何工作的——是什么觸發(fā)了它們的行動——一直是一個謎，研究人員幾十年來一直在研究這個謎。
核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NLRs)是一個參與炎癥信號傳導的重要分子大家族。它們通常被認為是檢測威脅的先天免疫傳感器。然而，幾種nlr在傳感中的具體作用尚不清楚。圣猶達大學的科學家們在一個大屏幕上測試了一個特定的NLR, NLRC5，看看是什么威脅激活了它。通過他們的努力，他們發(fā)現(xiàn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一種能量產(chǎn)生所必需的分子，其耗竭會通過PANoptosis觸發(fā)NLRC5介導的細胞死亡。
通訊作者，圣猶達免疫學系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士說：“免疫學和先天免疫領域最大的問題之一是NLR家族的不同成員感知到什么，以及它們的功能是什么。NLRC5是一種神秘的分子，但現(xiàn)在我們有了答案——它作為一種先天免疫傳感器和細胞死亡調(diào)節(jié)劑，通過形成一種復合物來驅(qū)動炎癥細胞死亡，即PANoptosis。”
識別NLRC5觸發(fā)器
Kanneganti實驗室的科學家們進行了嚴格的篩選，以了解哪些威脅會觸發(fā)NLRC5。這包括觀察病原體，如細菌和病毒，以及病原體相關分子模式(PAMPs)和損傷相關分子模式(DAMPs)，它們可以由感染或模仿感染或損傷或疾病的原因釋放或釋放，以及其他危險信號，如細胞因子(免疫信號分子)。
研究人員還研究了血紅素，這是血紅蛋白中負責攜帶氧氣的成分。感染或疾病會導致紅細胞破裂，這一過程被稱為溶血。這會將血紅蛋白釋放到血液中。當血紅蛋白分解成它的組成部分時，它會釋放出游離血紅素，而血紅素會引起嚴重的炎癥和器官損傷。研究人員測試了許多不同的病原體、PAMPs和DAMPs的組合，看看NLRC5是否需要產(chǎn)生反應。
“在我們測試的所有組合中，我們發(fā)現(xiàn)血紅素加PAMPs或細胞因子的組合特異性地誘導NLRC5依賴性炎癥細胞死亡PANoptosis，”圣裘德免疫學系的共同第一作者Balamurugan Sundaram博士說。“我們的研究結(jié)果首次表明，NLRC5對溶血反應至關重要，而溶血可能發(fā)生在感染、炎癥性疾病和癌癥期間。”
能量消耗觸發(fā)NLRC5功能
在確定了含有血紅素的PAMP、DAMP和觸發(fā)NLRC5依賴性炎癥細胞死亡的細胞因子組合后，研究人員進一步研究了NLRC5是如何被調(diào)節(jié)的。他們發(fā)現(xiàn)NAD水平驅(qū)動NLRC5蛋白的表達。如果NAD耗盡，那就會發(fā)出警報，表明免疫系統(tǒng)應該識別出威脅。研究人員發(fā)現(xiàn)NLRC5可以感知NAD的缺失，從而觸發(fā)PANoptosis。圣猶達免疫學系共同第一作者Nagakannan Pandian博士說：“通過補充NAD前體煙酰胺，我們降低了NLRC5蛋白的表達和PANoptosis。在治療方面，煙酰胺作為一種營養(yǎng)補充劑被廣泛研究，我們的研究結(jié)果表明，它可能有助于治療炎癥性疾病。”研究人員還發(fā)現(xiàn)NLRC5與NLRP12處于NLR網(wǎng)絡中，它們與其他細胞死亡分子一起形成NLRC5- panoptosome復合物，引發(fā)炎癥細胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)建立在Kanneganti實驗室之前的研究基礎上，該研究展示了NLRP12在泛視功能障礙中的作用。
治療發(fā)展的一個有希望的目標
NLRs與感染、炎癥、癌癥和衰老相關的疾病有關。這使得它們成為開發(fā)新療法的有趣目標。Kanneganti實驗室的工作表明，在溶血和炎癥疾病模型中，刪除Nlrc5可以通過PANoptosis保護炎癥細胞死亡，并預防疾病病理，使Nlrc5具有令人興奮的治療前景。
“我們已經(jīng)獲得的關于先天免疫感知如何工作的基本知識可以轉(zhuǎn)化為許多疾病和病癥，”Kanneganti說。“衰老、傳染病、炎癥性疾病——這些沒有靶向治療的疾病，這可能是一種選擇。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240618070007344.htm） | 
